Schlagwort: Arzneimittelrecht

Einige Überlegungen und Daten in 3 Teilen

Harald Walach

Derzeit häufen sich öffentliche Einlassungen zum Thema Homöopathie in der veröffentlichten Meinung, meistens mit dem anscheinend klaren Konsens: Homöopathie ist Placebo, also sollte es von der medizinischen Bildfläche verschwinden.

Wie immer bei solchen – oft von Aktivisten befeuerten Kampagnen, über deren Motive man zwischendurch einmal nachdenken sollte – ist die Diskussion extrem verkürzt. Daher will ich in einer Artikelserie mit drei Folgen unsere ursprünglich geplante Diskussion einzelner Studien unterbrechen.

Wir beginnen mit der juristischen Lage in Deutschland und warum es dazu kam, fahren dann fort mit ein paar Gedanken zur Wirksamkeit und schließlich zur Wirtschaftlichkeit.

Zulassung, rechtlicher Status und Prüfung von Homöopathika im deutschen Arzneimittelrecht

Der Gesetzgeber hat in Deutschland die Zulassung von Homöopathika und anderen naturheilkundlichen Arzneien im Arzneimittelgesetz geregelt.

Wie das Arzneitelegramm in seiner Juni-Ausgabe richtig berichtet, gibt es für die Phytotherapie, die anthroposophischen Medikamente und die Homöopathika im deutschen Arzneimittelrecht von den konventionellen Pharmaka verschiedene Zulassungsvoraussetzungen. Während neue chemische Arzneien einem komplexen Testverfahren unterzogen werden, müssen die anderen Arzneien diese Verfahren nicht durchlaufen.

Die Zulassung konventioneller, neuer Pharmaka

Potenzielle Wirksamkeit und Toxizität: Phase I

Das Testverfahren für neue chemische Arzneien sieht meistens so aus: Erst wird im Tierversuch im Rahmen eines Modells getestet, ob eine neue Substanz überhaupt eine Chance hat, therapeutisch zu wirken.

Dazu nimmt man Tiere, meistens Mäuse, die entweder genetisch so verändert sind, dass sie die zu behandelnde Krankheit von Natur aus bekommen, z.B. Diabetes-Mäuse, und behandelt sie dann mit dieser neuen Substanz, um zu sehen, ob sich irgendwelche klinischen Parameter, z.B. der Blutzuckerspiegel oder die langfristige Anlagerung von Zucker an Blutproteine verändert.

Oder aber man gibt den Fremdstoff, z.B. Tumorzellen, in eine gesunde Maus ein, so dass sie einen Tumor entwickelt und testet dann den neuen Stoff, z.B. ein neues Immuntherapeutikum oder ein neues Chemotherapeutikum.

Solche Studien werden meistens im Labor des Herstellers gemacht oder ausgelagert an Universitätsinstitute, die dann mit Geldern der Hersteller, sog. „Drittmittel“ diese Versuche machen.

In dieser Phase fallen bereits viele Substanzen durch, weil sie weniger wirksam sind, als man zunächst gedacht hatte.

Wenn sie aber im Tiermodell – so heißen diese Versuche in der Fachsprache – klinisch wirksam sind, also im kranken Tier relevante klinische Maße verändert haben, dann folgen zunächst erste Sicherheitsstudien. Genauer gesagt sind das Vergiftungsstudien. Denn nun werden andere Tiere mit relativ hohen Dosen des neuen Stoffes behandelt um zu sehen, ab welcher Dosis z.B. die Hälfte der Mäuse stirbt. Es werden auch Versuche gemacht, bei denen man an schwangeren Mäusen untersucht, ob es zu Missbildungen bei Föten kommt. Es ist dabei wichtig zu verstehen: Bei den meisten dieser Versuche werden die Tiere am Ende getötet, denn sie sind entweder ohnehin so schwer krank, dass sie elend verenden müssten, oder aber man muss sie töten, um bestimmte Parameter – etwa die Vergrößerung der Leber, oder Veränderungen im Gehirn – messen zu können.

Sicherheit und Unbedenklichkeit beim Menschen: Phase II

Wenn nun diese ersten Versuche vielversprechend sind und wir eine neue Substanz vor uns haben, bei der im Tierversuch Wirksamkeit und die mögliche Vergiftungsschwelle festgestellt wurde, dann werden erste Versuche am Menschen gemacht.

Zunächst wird in sog. Phase-2-Studien die Sicherheit am Menschen getestet.

Das sind meistens die Versuche, bei denen gesunde Freiwillige gesucht werden, die dann für ein paar Tage oder eine Woche in ein Labor eingeladen werden, wo sie mit der Substanz versorgt werden und man alle wichtigen physiologischen Funktionen untersucht, um zu sehen, ob das gewöhnliche Einnehmen einer solchen Substanz ein Sicherheitsrisiko darstellt. Gesunde Menschen vertragen solche Substanzen in der Regel ohne Probleme, weil man ja auch mit Dosen arbeitet, die – abgeleitet von der tödlichen oder schädigenden Dosis an der wesentlich kleineren Maus – viel geringer sind als diejenigen, die das Tier schädigen würden.

Aber dennoch kommt es immer wieder zu Zwischenfällen.

Daher sind die Probanden versichert und erhalten auch meistens ein relativ gutes Honorar – weil solche Versuche potenziell nicht ungefährlich sind.

Daher werden solche Versuche i.d.R. an einer eher kleinen Gruppe von Probanden durchgeführt. – Häufig sind das Studenten.

Und das ist auch der Grund, warum echtes Nebenwirkungspotenzial von neuen, zugelassenen Substanzen oft erst viel später sichtbar wird. Denn in dieser Phase werden nur solche Substanzen ausgefiltert, die schon bei der gewöhnlichen klinischen Dosierung sichtbare Probleme bereiten.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten (Efficacy): Phase III

Wenn diese zweite Phase erfolgreich war, dann beantragen die Hersteller bei der Zulassungsbehörde, dem Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), die Zulassung einer Phase-3-Studie. Das ist eine klinische Studie, bei der Patienten behandelt werden, die die Krankheit haben, für die die neue Substanz als Arznei vorgesehen ist. In der Regel werden solche klinischen Studien so geplant, dass gerade so viele Patienten eingeschlossen werden, wie man vermutlich braucht, um einen klinischen Effekt zu sehen. Nicht mehr und nicht weniger. Das hat ethische und wirtschaftliche Gründe. Zum einen will man nicht unnötig viele Patienten behandeln, wenn man noch nicht weiß, ob eine Substanz wirkt. Zum anderen kosten solche Studien enorm viel Geld. Daher hält man sie so klein wie möglich und macht sie gerade so groß wie nötig. Nun stellt sich die Frage der Kontrollbehandlung. Wenn für eine Krankheit bereits wirksame Behandlungen bekannt sind – sagen wir ein Hersteller will ein neues Immuntherapeutikum gegen Brustkrebs auf den Markt bringen – dann werden in aller Regel aktive Vergleichsstudien geplant, bei denen, je nach vermutetem Wirkprofil die Gleichwertigkeit mit vorhandenen oder die Überlegenheit gegenüber solchen Arzneien getestet wird.

Handelt es sich um eine relativ neue Substanz für eine Krankheit, bei der es keine oder wenig Standardbehandlungen gibt, dann fordert die Behörde meistens placebo-kontrollierte Studien. Diese werden in letzter Zeit aber immer weniger durchgeführt und gefordert, weil es eben schon relativ viele Substanzen gibt, die im klinischen Falle verwendet werden und die Frage meistens weniger die ist, ob eine neue Substanz besser wirkt als Placebo als die, ob sie gleich gut (und z.B. billiger und mit besseren Nebenwirkungsprofil) ist als bereits auf dem Markt befindliche Medikamente. Placebo-kontrollierte Studien werden meistens bei Krankheiten durchgeführt, wo es noch nicht viel Vergleichbares gibt, oder wo man mit einem relativ hohen Placebo-Effekt oder mit hohen Spontanheilungsraten rechnet.

Das ist oft nicht die Entscheidung des Herstellers allein, sondern auch der Zulassungsbehörde. Hier ist in Deutschland wie gesagt das Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM), oder für Europa die European Medicines Agency (EMA), oder für die USA die Federal Drug Agency (FDA) zuständig. Diese operieren selbständig, aber meistens bedeutet die Zulassung bei einer der größeren Behörden einen erleichterten Zugang zu einem anderen Markt. In der Regel fordern die Behörden mindestens eine, oft zwei kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit der neuen Substanz belegen sollen. Dabei ist es unerheblich, wie viele Studien der Hersteller gemacht hat, die erfolglos waren und keine Wirksamkeit belegt haben. Wichtig ist, dass eine oder meistens zwei im Portfolio sind, die eine Wirksamkeit belegt haben.

Diese Situation ist wie gesagt zentral für die Zulassung einer Substanz. Ob sie damit auch wirklich klinisch relevant wirkt, ist eine ganz andere Frage.

Sicherheit und klinische Effektivität (Effectiveness): Phase IV und Post Marketing Surveillance (PMS)

Die klinische Effektivität lässt sich nämlich nur im Überblick prüfen: über alle durchgeführten Studien hinweg, z.B. in einer Meta-Analyse, oder in sehr großen klinischen, pragmatischen Studien, bei denen zum Beispiel die neue Substanz in einer großen randomisierten Studie, bei der also Teilnehmer per Zufall auf Gruppen verteilt werden, im Vergleich mit konventioneller Behandlung, in der wenig Ausschlußkriterien verwendet werden. Typische Phase III – Studien enthalten nämlich meistens ziemlich viele Ein- und Ausschlußkriterien, um die Patientengruppe möglichst homogen zu halten, damit man einen potenziellen Behandlungseffekt leichter erkennen kann. Das vermindert sozusagen das Rauschen, damit das Signal leichter erkennbar wird. In der klinischen Praxis hat man aber meistens keine derart saubere Situation. Die meisten Antidepressiva-Studien zum Beispiel werden mit Patienten gemacht, die nur Depression haben, sonst nichts, und die auch keine anderen Medikamente nehmen.

Solche Patienten sind allerdings selten. Daher dauern solche Zulassungsstudien oft auch lang und sind teuer. In der klinischen Praxis kommen solche „reinen“ Patienten nicht oft vor. Die meisten haben zu ihrer Depression oder Zielerkrankung auch noch andere Krankheiten, nehmen noch andere Arzneien, oder sind sonst irgendwie anders.

Pragmatische Studien versuchen nun typische Patienten, ohne viel Ein- und Ausschlußkriterien einzuschließen.

Solche Studien sind eigentlich nicht mehr im Interesse der Hersteller und werden daher auch selten von ihnen finanziert.

Die öffentliche Hand – Universitätsinstitute und staatliche Förderstellen – finanzieren noch am ehesten solche Studien. Aber im Vergleich zum Budget der Firmen sind diese Forschungsbudgets sehr klein. Daher wissen wir auch wenig über die klinische Brauchbarkeit von neu zugelassenen Arzneien, kurz nachdem sie auf den Markt gekommen sind. Wir wissen nur: Sie wirken! – Wir wissen nicht: wie gut, bei wem und bei wem nicht. Und wir wissen auch wenig über deren Nebenwirkungspotenzial. Zwar werden in den typischen Phase-III-Studien auch viele Frage zur Sicherheit und zu Nebenwirkungen gestellt und diese Punkte werden bei der Zulassung berücksichtigt. Bedenkt man aber, dass typische Zulassungsstudien oft nur 50 bis 200 Patienten behandeln, in seltenen Fällen (und bei sehr kleinen pharmakologischen Effekten) auch mal bis zu mehreren Tausend, dann kann man sich leicht ausrechnen, dass seltene, aber schwerwiegende Fälle statistisch gesehen in solchen Zulassungsstudien nicht auftauchen.

Diese seltenen, aber schweren Nebenwirkungen tauchen erst in großen Vergleichsstudien der Phase IV oder in sog. Post-Marketing Surveillance Studien auf. Das sind Beobachtungsstudien, bei denen verordnende Ärzte den beobachteten Effekt und Nebenwirkungen der neuen Substanz in der klinischen Praxis dokumentieren.

Das ist auch der Grund, warum  bei manchen Substanzen die Erkenntnis, dass sie zu gefährlich sind, um sie regulär anzuwenden, oft um 10 Jahre oder länger hinter der Zulassung hinterherhinkt.

Es brauchte erst den Vioxx-Skandal, um die Gefährlichkeit der neuen Cox2-Inhibitoren zu erkennen, die eben manchmal zu Herztod führen können.^1-5

Das Selbstmordpotenzial von selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, vor allem bei Kindern und Jugendlichen, aber auch bei anderen, benötigte fast 20 Jahre von den ersten Berichten bis zur Aufnahme in den Beipackzettel.^6-11

Wirksamkeit, Zulassung und klinische Brauchbarkeit

Diese Situation führt nun zu der merkwürdigen Situation, dass wir jede Menge zugelassener Substanzen haben, die dann oft auch noch jenseits der ursprünglich definierten Zulassungsbedingungen („off label use“) angewandt werden, also offiziell „wirksam“ sind, deren klinische Brauchbarkeit aber zweifelhaft ist.

Hier sind zwei Beispiele, die gerade angesichts der Grippesaison, die im Anrollen ist, bedenkenswert sind:

Vor einigen Jahren machten die Neuroaminidase-Hemmer als Grippemittel Furore (z.B. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2000/daz-1-2000/uid-6109) und werden immer noch verwendet. Tamiflu, die Substanz mit dem Wirkstoff Oseltamivir, wurde aggressiv beworben als extrem wirksam. Die WHO forderte Regierungen auf, angesichts der damals grassierenden Vogelgrippe die Substanz in die öffentlichen Regale zu nehmen. Regierungen kauften sie zu Millionen, ja Milliardenbeträgen. Veröffentlichte Studien belegten die Wirksamkeit.

Die Cochrane-Collaboration Arbeitsgruppe wollte eine Meta-Analyse durchführen und forderte von Roche und anderen Herstellern die Überlassung aller Zulassungsstudien, auch der negativen, was ihnen abgeschlagen wurde. Erst ein langwieriger juristischer Prozess, angestoßen von Peter Gøztsche und seiner Arbeitsgruppe, der die EMA am Ende zwang, die Unterlagen herauszurücken, führte dazu, dass eine Meta-Analyse erstellt werden konnte, die auch die negativen Daten enthielt, also Studien, die keine Wirksamkeit belegen konnten¹². – Diese waren zwar vom Hersteller an die Zulassungsbehörde gegeben worden, wie es rechtlich erforderlich ist. Sie waren aber meist nicht in der wissenschaftlichen Literatur publiziert, wie es sich eigentlich gehören würde. Denn die Daten der Zulassungsstudien sind immer noch Eigentum der Hersteller, die sie dann publizieren, wenn es ihnen in den Kram passt und dann eben nicht publizieren, wenn sie sich damit selber schädigen würden. Das ist ja auch nachvollziehbar. Aber im öffentlichen Interesse wäre es, wenn die Zulassungsbehörden immer alle Unterlagen publik machen würden. Das ist eben in diesem Falle geschehen und ab jetzt kann auch jeder bei der EMA alle Unterlagen anfordern.

Diese Meta-Analyse belegt nun eine nur geringgradige Wirksamkeit: Während eine normale Grippe nach 7 Tagen, im Durchschnitt besser wird, führt Tamiflu dazu, dass sie nach 6.3 Tagen besser wird.¹³ Prophylaktische Effekte, deretwegen Regierungen zum Hamsterkauf von Tamiflu aufgefordert worden waren, sind bei Kindern gar nicht und bei Erwachsenen nur bei manchen Substanzen und in geringem Grad erkennbar. Nebenwirkungen hingegen sind deutlich: Wenn 30 Leute damit behandelt werden, hat ein Patient Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Schwindel und in seltenen Fällen treten auch neurologische und psychiatrische Nebenwirkungen auf.

Dann schon lieber Grippe, würde ich sagen.

Ein zweites Beispiel: Wenn die Grippesaison naht, prangt in jeder Apotheke prominent die Werbung für irgendwas mit Aspirin.

Das leuchtet ein. – Denn Aspirin ist ja u.a. ein Entzündungshemmer, lange schon zugelassen und wirksam. Sucht man in der medizinischen Literaturdatenbank Pubmed mit den sog. „medical subject heading“ terms, also offiziellen Schlagwörtern, „influenza“, „aspirin/pharmacology” und “randomized controlled trial, RCT, oder placebo” in Titel und Abstract aller publizierter Studien, will also wissen, welche Informationen es zur Wirksamkeit von Aspirin bei Grippe gibt, dann findet man genau eine Studie, in Zahlen: 1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=(((((randomized%20controlled%20trial%5BTitle%2FAbstract%5D)%20OR%20RCT%5BTitle%2FAbstract%5D)%20OR%20placebo%20controlled%5BTitle%2FAbstract%5D))%20AND%20%22influenza%20a%20virus%22%5BMeSH%20Major%20Topic%5D)%20AND%20%22aspirin%2Fpharmacology%22%5BMeSH%20Major%20Topic%5D).

Das ist eine kleine Studie aus dem Jahr 1994, die bei 65 alten Menschen, die gegen Grippe geimpft wurden zusätzlich Aspirin verwendet haben, um zu sehen, ob sich die Reaktion auf die Impfung verbessert. – Tut sie nicht.

Dies sind jetzt zugegeben zwei unfreundliche, aber durchaus nicht unrepräsentative Beispiele. Wir wissen in der Regel viel über die Wirksamkeit von Substanzen auf dem Markt. Wären sie nicht in einem relativ engen Sinne wirksam, wären sie nicht zugelassen. Aber diese Wirksamkeit heißt noch lange nicht klinische Effektivität. Da diese sehr selten formell und sorgfältig untersucht ist, weil es gar nicht im Interesse der Hersteller liegt werden Substanzen oft lange angewandt und über ihren eigentlichen Bereich hinaus, bevor Probleme sichtbar werden.

Preise und Bezahlung

Man kann sich vorstellen: Diese ganze Zulassungsprozedur ist nicht ganz billig. Für moderne Krebsmedikamente werden die Entwicklungskosten auf ca. 650 Millionen USD pro Medikament geschätzt.

Im Durchschnitt nehmen die Firmen damit 6.5 Milliarden USD pro Medikament ein.¹⁴

Das sind aber nur die Erfolgsgeschichten: Auf anderen Sektoren sind Firmen oft nicht erfolgreich. So wurden etwas mehr als 84 unterschiedliche Substanzen durch verschiedene Testverfahren gebracht, die man bei Alzheimer Demenz verwenden wollte. Davon haben es nur 4 auf den Markt geschafft ¹⁵. Das heißt: die Kosten für erfolglose Entwicklungen müssen bei den erfolgreichen eingepreist werden; und das passiert auch. Der Endverbraucher, also Privatpersonen und Krankenkassen, bezahlen die Entwicklung, den komplexen Zulassungsprozess und die dafür nötigen Studien, sowie die von den Investoren erwarteten, teilweise zweistelligen oder hohe einstellige prozentualen Zuwachsraten der Arzneimittelhersteller ¹.

Wir fassen zusammen:

Der moderne Zulassungsprozess für neu entwickelte Arzneien geht von unten nach oben und gleicht einem umgekehrten Trichter: In den Trichter wird viel Energie, Forschung, Ideen, erste Studien eingebracht.

Am Ende kommen nur wenig vermarktbare Substanzen heraus, die eine Zulassung schaffen.

Von denen, die die Zulassung schaffen ist zunächst nur bekannt: Sie sind wirksam in einem eng definierten Sinn. Entweder (und eher selten) sind sie besser als Placebo. Oder sie sind mindestens nicht schlechter als bereits bekannte und auf dem Markt befindliche Substanzen. Und von diesen altbekannten Substanzen nimmt man einfach an – oder weiß es aus früheren Untersuchungen – dass sie besser sind als Placebo.

Bei Cytostatika, also Krebsmedikamenten z.B. werden placebo-kontrollierte Studien sehr selten durchgeführt, weil man immer davon ausgeht, dass die alten Cytostatika wirksam sind.

Diese Wirksamkeit im Sinne der Zulassung heißt aber noch nicht klinische Nützlichkeit. Es kann sein, dass eine Substanz wirksam ist, aber die Effekte so klein sind, dass sie, im Vergleich zu Kosten und Nebenwirkungen eigentlich unbrauchbar ist.

Das dürfte bei den meisten Antidementiva, also Arzneien zur Behandlung der Alzheimer-Demenz, der Fall sein ¹⁶.

Oder es kann sein, dass eine Substanz sehr wirksam ist, aber die Nebenwirkungen so drastisch, dass man sich die Anwendung überlegen muss.

All diese Punkte gehen in das Kalkül der Hersteller ein, die die Preise gestalten und darin meistens komplett frei sind. Zumindest bis jetzt.

Das soll sich allmählich ändern.

Aber noch immer ist der Markt eine Bonanza für Hersteller. Auch wenn die Kosten für die Zulassung hoch sind: Einmal zugelassene Substanzen spielen oft das 10-fache oder mehr dessen ein, was für die Entwicklung aufgewendet wurde.

Die Zulassung von Homöopathika und anderen naturheilkundlichen Substanzen in Deutschland

Mit Homöopathika und anderen naturheilkundlichen Substanzen aus dem Bereich der Phytotherapie, der Anthroposophie oder anderer traditioneller Heilverfahren ist die Situation anders, eigentlich komplett anders herum; darauf hatten wir vor Zeiten schon hingewiesen ¹⁷.

Hier haben wir meistens eine bereits lange vorhandene Tradition von Arzneimitteln, die im Falle der Homöopathie fast per definitionem sicher sind.

Denn, wie bereits in anderen Blog-Beiträgen (z.B. https://www.homöopathie-forschung.info/populaere-irrtuemer_1/) erläutert: Homöopathische Arzneien werden zumindest so stark verdünnt, dass bei giftigen Ausgangssubstanzen keine Gefahr mehr besteht und meistens sowieso so stark, dass keine oder fast keine Ausgangsmoleküle mehr in der Arznei sind. Daher muss hier in den seltensten Fällen Sicherheit nachgewiesen werden.

Das Screenen, also das Untersuchen, bei welcher Krankheit eine Substanz hilfreich sein kann, entfällt auch, weil dieser Prozess durch die Erfahrung bereits vorgenommen wurde, also durch die Jahrhunderte des Gebrauchs, der Bewährung und des Versuchs und Irrtums. Auch die mögliche Indikation und die Anwendung wurden durch die Tradition bereits nahegelegt.

Homöopathische Einzelarzneien

Der Gesetzgeber hat nun klar erkannt, dass diese Situation genau umgekehrt zu derjenigen ist, die wir bei modernen Arzneien vorfinden und daher auch ein anderes Zulassungsverfahren eingeführt. Er hat im Falle der Homöopathie ein Homöopathisches Arzneibuch eingeführt, eine Herstellungsrichtlinie für Homöopathika, an die sich Hersteller halten müssen. Dazu gehört etwa die spektralanalytische Untersuchung von Ausgangsstoffen, so dass gewährleistet ist, dass die Ausgangssubstanz tatsächlich die ist, die behauptet wird und frei von Verunreinigungen. Dazu gehört aber auch ein geregelter und sauberer Herstellungsprozess.

Damit sind also Phase I und II des konventionellen Verfahrens überflüssig – nicht ganz. Denn Phase II im konventionellen Prozess entspricht die homöopathische Arzneimittelprüfung (https://www.homöopathie-forschung.info/populaere-irrtuemer_4/). Die Arzneien werden am Gesunden geprüft. Im Grunde ist Hahnemann sogar der Erfinder der Phase II-Prüfung, denn er war der erste, der Arzneisubstanzen systematisch am Menschen geprüft hat. Diese Arzneimittelprüfungen ergeben, so haben wir gesehen, das Arzneimittelbild der Homöopathie. Dieses ist aber, anders als in der konventionellen Medizin, keine Diagnose, sondern eine Sammlung von Symptomen, die die Anwendung der Arznei anzeigen (https://www.homöopathie-forschung.info/populaere-irrtuemer_3/). Die Phase III, also der Nachweis der Wirksamkeit gegenüber Standard oder Placebo, schenkt der Gesetzgeber den homöopathischen Herstellern und Arzneien. Warum? Eben weil es eine Erfahrungsmedizin ist, die sicher ist (Phase I und II) und sich aus der traditionellen Nutzung ergibt.

Solche traditionelle Nutzungen haben auch viele konventionelle Arzneien – wie etwa Aspirin – für sich reklamiert, ohne dass sie die Zulassung nochmals neu erringen mussten.

Die Arzneimittelkommission D beim BfArM hat über viele Jahre die homöopathische Arzneimittellehre gesichtet und für die einzelnen Arzneien die wichtigsten bewährten Indikationen und Symptome in sog. „Monographien“ zusammengetragen. Man kann diese als herstellerischen und zulassungstechnischen Minimalkonsens über die Wirkung homöopathischer Arzneien sehen. Diese Angaben stammen aus der publizierten homöopathischen Literatur, aus Arzneimittelprüfungen und Einzelfällen. Dabei sollte man nicht vergessen: Die homöopathischen wissenschaftlichen Zeitschriften sowohl in Deutschland als auch in England und den USA gehören zu den ältesten wissenschaftlichen medizinischen Zeitschriften überhaupt und enthalten sehr viel Erkenntnismaterial in Form von solchen Arzneimittelprüfungen und Fallbeschreibungen.

Aus diesem Grund müssen homöopathische Einzelarzneien auch nur registriert werden: d.h. für sie ist nachgewiesen, dass sie sicher sind, dass sie so hergestellt wurden, wie das Gesetz es verlangt, dass sie nicht verunreinigt sind und also im Sinne der homöopathischen Therapie verwendet werden können. Mehr nicht.

Wir wissen also nicht: Soll man es bei Schnupfen, Kreuzweh oder kaputten Zehennägeln verwenden? Denn eine Indikation ist damit nicht verbunden.

Daher kann man auch nicht so einfach eine Phase III Prüfung verlangen und durchführen. Denn homöopathische Arzneien werden nicht für Indikationen und Krankheiten, sondern für kranke Menschen mit einem bestimmten Symptomenbild verwendet. Wollte man das verlangen, so wäre für jede der potenziell über 1.500 Arzneien eine Vielzahl von Studien nötig für jede der potenziellen Indikationen. Das ist klarerweise eine Forderung, die unsinnig ist. Zum einen deswegen, weil Homöopathie wie gesagt so gar nicht verwendet wurd. Nicht zuletzt aber auch deswegen, weil es niemand gibt, der das bezahlen kann. Denn der Umsatz der homöopathischen Hersteller ist allenfalls zwei Prozent des gesamten Marktes und in keiner Weise zu vergleichen mit dem der großen Arzneimittelhersteller, und die öffentliche Hand hat für derlei Späße kein Geld. Der Umsatz an homöopathischen Arzneien lag 2018 bei 670 Mio Euro und betrug damit 1.7% des Gesamtumsatzes von knapp 39 Milliarden Euro, die die gesetzlichen Krankenkassen 2018 für Arzneimittel ausgegeben haben. Daher ist die oft verlautete und wenig durchdachte Forderung nach der „Gleichbehandlung“ der Homöopathie mit konventionellen Pharmaka ein verkapptes Totschlagargument. Denn die, die es lauthals vertreten, wissen genau, dass es den Tod der Homöopathie einläuten würde, und zwar nicht deshalb, weil Studien negativ ausfallen würden – das tun sie nicht, wie wir noch sehen werden – sondern weil dies keiner bezahlen kann. Ausserdem ist die Forderung reine Propaganda. Denn sie ist zu großen Teilen schon Praxis, wie wir jetzt sehen werden.

Bewährte Indikationen

Nun gibt es aber sog. „bewährte Indikationen“, also Krankheitsbilder, bei denen immer wieder ähnliche Symptome im Vordergrund stehen, die bestimmte homöopathische Arzneien indizieren. Also etwa das hohe Fieber und der rote Kopf bei Belladonna, oder die Schmerzen in Sehnen und Bändern bei Zerrungen, die besser werden bei leichter Bewegung, die Rhus toxicodendron anzeigen.

Nun sind viele Hersteller dazu übergegangen Arzneien für Indikationen herzustellen, also eine Salbe bei Zerrungen, oder ein Erkältungsmittel. Bestandteil solcher Arzneien sind dann eben z.B. Belladonna und eine Reihe weiterer Substanzen oder Rhus tox. und Arnica und noch ein paar Arzneien in einer Mischung. Einige solcher Substanzen sind schon lange auf dem Markt. Sie konnten daher über eine einfache Registrierung und einen Beleg über die Anwendung dieser Arzneien bei solchen Erkrankungen in der Tradition zugelassen werden. Viele der homöopathischen Kombinationsarzneimittel sind traditionell zugelassen und schon sehr lange auf dem Markt.

Sehr oft aber wurden in neuerer Zeit solche Arzneimittel, entweder weil sie neu beantragt wurden oder weil die Behörde das bei Nachzulassungen forderte, auch klassischen Wirksamkeitsstudien im Sinne der oben erwähnten Phase III Studien unterzogen^18-23. Manchmal müssen Hersteller Studien nachliefern, um z.B. eine spezielle Dosierung für Kinder erhalten zu können, die an sich in der traditionellen Zulassung dabei war,^24,25 oder um eine spezielle Indikation mit einem Medikament beanspruchen zu können²⁶.

Für neu beantragte Präparate mit Indikationsanspruch, also Mischungen von homöopathischen Arzneien, gilt generell, dass der Hersteller über Daten die Wirksamkeit belegen muss. Der Anspruch an diese Daten ist bei Trivialindikationen – Schnupfen, Husten, Heiserkeit z.B. – wenig hoch. Dann genügen aussagekräftige Beobachtungsstudien die argumentieren, dass die Anwendung der Substanz sicher ist und einen Vorteil gegenüber dem bekannten natürlichen Verlauf oder anderen konventionellen oder naturheilkundlichen Anwendungen hat.²⁷

Wollte hingegen ein Hersteller ein Homöopathikum zur Behandlung von, sagen wir, Depression, auf den Markt bringen, so würde das BfArM eine veritable klinische Studie fordern wie für konventionelle Substanzen auch. Meines Wissens hat das aber noch niemand gemacht, weil eine Depressionsbehandlung homöopathisch fast immer nur mit einer individualisierten Behandlung glückt, wenn überhaupt. Für eine solche individualisierte homöopathische Behandlung liegen übrigens sogar einige Studien vor, die wir bei anderer Gelegenheit noch gesondert besprechen^28-30. Die entsprechende BfArM-Richtlinie legt fest: Je stärker die beanspruchte Indikation, desto höher die Anforderung an die Daten.

Sicherheit ist in der Regel durch die Herstellung geklärt. Gefahren bestehen praktisch nicht. Die Anwendung ist durch die Tradition gegeben und durch die Monographien festgeschrieben. Und falls Indikationen für ein zugelassenes Arzneimittel beansprucht werden, müssen  Daten vorgelegt werden – zusätzlich zu der Begründung der Kombination aus den Monographien – im Ernstfall auch klinische Phase-3-Studien. Die oben genannten Beispiele sind nur eine zufällige Auswahl. Bei systematischer Suche würde sich eine große Zahl von randomisierten Studien zu Zulassungszwecken von homöopathischen Komplexarzneimitteln finden, die vergleichbar sind mit konventionellen Zulassungsstudien. Daher ist es falsch, wenn immer wieder behauptet wird, homöopathische Arzneien müssten ihre Wirksamkeit nicht belegen. Sie müssen das dann nicht, wenn sie als Einzelarzneien ohne Indikationsanspruch angewandt und ausgegeben werden. Sie müssen das aber sehr wohl, wenn sie mit einem Indikationsanspruch zugelassen werden sollen und haben dies auch getan. Die vom „Arzneitelegramm“ zitierte Aussage des BfArm, dass es keine einzige „zum Beleg der Wirksamkeit geeignete Studie“  gibt ist nur für schwere Indikationen richtig (siehe Jahresbericht BfArM 2017/18), nicht aber für einfachere Indikationen.

Platt gesagt: Je näher die Verwendung einer homöopathischen Arznei an der konventionellen Diagnostik, Denkungsart und Anwendung liegt („Arznei xyz gegen abc-Krankheit“), umso stärker gleicht auch hier der Zulassungprozess der konventionellen Zulassung.

Diese Situation argumentativ verändern zu wollen, würde viele Klimmzüge erfordern. Da bei klassischer Homöopathie gar keine Indikationen maßgeblich sind, jedenfalls nicht in erster Hinsicht: Wie soll eine indikationsbezogenen Zulassung erfolgen? Das kann nur bei bewährten Indikationen geschehen, und dort ist sie bereits gefordert. Da die Sicherheit sozusagen per definitionem gegeben ist: Warum sollten unnütze Tierversuche gemacht werden? Da Phase-II Studien am Menschen per definitionem als Arzneimittelprüfung am Gesunden gemacht wurden: Warum sollen sie nochmals gemacht werden?

Wir sehen: das Geschrei nach Gleichbehandlung ist allenfalls Kampagnenradau oder schlecht informierte Publizistik, entstammt aber nicht sorgfältiger, sachgerechter Überlegung.

Wie aber sieht es nun mit der Wirksamkeit der Homöopathie aus im Sinne von Wirksamkeit gegenüber Placebo und klinischer Effektivität? Darüber geben teilweise unsere Reihe zu klinischen Studien Auskunft. Etwas detaillierter will ich mich aber dann doch noch in der nächsten Folge dazu auslassen.

Referenzen

1. Gøtzsche PC. Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Health Care. London: Radcliff; 2013.2.         Gøtzsche PC,
2. Jørgensen AW. Opening up data at the European Medicines Agency. British Medical Journal 2011; 342: d2686.
3. Psaty BM, Kronmal RA. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment. Journal of the American Medical Association 2008; 299: 1813-7.
4. Topol EJ. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. New England Journal of Medicine 2004; 351: 1707-9.
5.  Katz N, Ju WD, Krupa DA, et al. Efficacy and safety of rofecoxib in patients with chronic low back pain. Results from two 4-week, randomized, placebo-controlled, parallel-group, double-blind trials. Spine 2003; 28: 851-9.
6. Gøtzsche PC. Deadly Psychiatry and Organised Denial. Copenhagen: People’s Press; 2015.
7. Coupland C, Dhiman P, Morriss R, Arthur A, Barton G, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. British Medical Journal 2011; 343: d4551.
8. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Archives of General Psychiatry 2006; 63: 332-9.
9. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. British Medical Journal 2005; 330: 396-9.
10. Whittington CJ, Kenall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004; 363: 1341-5.
11. Kasper S, Schindler S, Neumeister A. Risk of suicide in depression and its implication for psychopharmacological treatment. International Clinical Psychopharmacology 1996; 11(2): 71-9.
12. Doshi P, Jefferson T. The first 2 years of the European Medicines Agency’s policy on access to documents: secret no longer. Archives of Internal Medicine 2013; doe:10.1001/jamainternmed.2013.3838.
13. Jefferson T, Jones MA, Doshi P, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; CD008965(April).
14. Prasad V, Mailankody S. Research and development spending to bring a single cancer drug to market and revenues after approval. JAMA Internal Medicine 2017; 177: 1569-75.
15. Mangialasche F, Solomon A, Winblad B, Mecocci P, Kivipelto M. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurology 2011; 9: 702-16.
16. Ströhle A, Schmidt DK, Schultz F, et al. Drug and exercise treatment of Alzheimer disease and mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis of effects on cognition in randomized controlled trials. American Journal of Geriatric Psychiatry 2015; 23: 1234-49.
17. Fonnebo V, Grimsgaard S, Walach H, et al. Researching complementary and alternative treatments – the gatekeepers are not at home. BMC Medical Research Methodology 2007; 7(7).
18. Böhmer D, Ambrus P. Behandlung von Sportverletzungen mit Traumeel-Salbe -Kontrollierte Doppelblindstudie. Biologische Medizin 1992; 21: 260-8.
19. Zenner S, Metelmann H. Einsatzmöglichkeiten von Traumeel S Injektionslösung -Ergebnisse einer mulitzentrischen Anwendungsbeobachtung an 3241 Patienten. Biologische Medizin 1992; 21: 207-16.
20. Thiel W, Borho B. Die Therapie von frischen, traumatischen Blutergüssen der Kniegelenke (Hämarthros) mit Traumeel N Injektionslösung. Biologische Medizin 1991; 20: 506-15.
21. Augustin M, Andrees U, H. G, E. S, Simon J. Effects of Mahonia aquifolium ointment on the expression of adhesion, proliferation, and activation markers in the skin of patients with psoriasis. Forschende Komplementärmedizin 1999; 6(Suppl. 2): 19-21.
22. Wiesenauer M, Lüdtke R. Mahonia aquifolium in patients with Psoriasis vulgaris – an intraindividual study. Phytomedicine 1996; 3(3): 231-5.
23. Thinesse-Mallwitz M, Maydannik V, Keller T, Klement P. A homeopathic combination preparation in the treatment of feverish upper respiratory tract infections: An international randomized controlled trial. Forschende Komplementärmedizin 2015; 22: 163-70.
24. Niederle S. Akute, streptokokken-negative Tonsillitis bei Kindern: Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie belegt die Wirksamkeit und Verträglichkeit der homöopathischen Therapie. Der Kassenarzt 2001; 21: 33-4.
25. Baranow A, Moschitsch P, Friese K-H, Heger M. Alternative Behandlung der Angina tonsillaris. Ergebnisse einer offenen multinationalen Beobachtungsstudie unter Berücksichtigung des Outcomes-Forschungsansatzes. Der Kassenarzt 2000; 11: 40-9.
26. Doering BK, Wegner A, Hadamitzky M, Engler H, Rief W, Schedlowski M. Effects of Neurexan ® in an experimental acute stress setting — An explorative double-blind study in healthy volunteers. Life Sciences 2016; 146: 139-47.
27. Hubner R, van Haselen R, Klein P. Effectiveness of the Homeopathic Preparation Neurexan® Compared with that of Commonly used Valerian-Based Preparations for the Treatment of Nervousness/Restlessness – an Observational Study. TheScientificWorldJOURNAL 2009; 9.
28. Grimaldi-Bensouda L, Abenhaim L, Massol J, et al. Homeopathic medical practice for anxiety and depression in primary care: the EPI3 cohort study. BMC Complementary and Alternative Medicine 2016; 16(1): 1-9.
29. Macías-Cortés EdC, Llanes-González L, Aguilar-Faisal L, Asbun-Bojalil J. Individualized Homeopathic Treatment and Fluoxetine for Moderate to Severe Depression in Peri- and Postmenopausal Women (HOMDEP-MENOP Study): A Randomized, Double-Dummy, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. PLOS ONE 2015; 10(3): e0118440.
30. Adler UC, Paiva NMP, Cesar AT, et al. Homeopathic individualized Q-potencies versus fluoxetine for moderate to severe depression: double-blind, randomized non-inferiority trial. eCAM 2009; doi:10.1093/ecam/nep114